NCCN，全称为美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network ），每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。NCCN作为美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织，其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平，造福肿瘤患者。
2020年11月25日，NCCN官网刚刚发布了2021年第一版非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南，各大靶点更新了众多新的治疗方案。
2021最新版非小细胞肺癌NCCN指南，药物治疗部分最值得关注的八大靶点，我们一起来了解一下：
EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。针对这一中国最常见的肺癌靶点，最新版NCCN指南中有两项治疗方案更新：
（1） 奥希替尼首次成为IB-IIIA期EGFR突变非小细胞肺癌患者术后辅助治疗推荐。
ADAURA随机III期临床试验的无病生存期（DFS）数据明确支持将奥西替尼用作早期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者在完全切除肿瘤后的标准治疗方法。
ADAURA研究结果显示：与安慰剂相比，II期或IIIA期手术切除的EGFR突变患者中使用奥美替尼辅助治疗可减少83％的疾病复发或死亡风险（HR 0.17，95％CI [0.12，0.23]；p <0.0001）
图：雷莫芦单抗
（2）晚期EGFR肺癌患者的一线用药加入两款重磅联合疗法：雷莫芦单抗+厄洛替尼或贝伐单抗+厄洛替尼
全球性，随机，安慰剂对照的III期RELAY试验测试了第一代EGFR TKI厄洛替尼与抗VEGFR-2抗体雷莫芦单抗联合治疗作为IV期EGFR突变阳性（即，外显子19缺失，外显子21 L858R突变）非小细胞肺癌的一线治疗。
结果显示：与对照组相比，雷莫芦单抗的组合疗法治疗NSCLC的无进展生存期为19.4个月，而对照组仅为12.4个月。
ALK
（3）布加替尼（brigatinib）入围ALK一线治疗
ALTA-1L研究结果显示，布加替尼的中位PFS显著优于克唑替尼，分别是29.4月 ：9.2月， (HR, 0.49; 95% CI, 0.33-74; P = .0007)，并且降低了51%的疾病进展率。同时布加替尼的客观缓解率更高（62% vs 74%），脑转移患者使用布加替尼获得的客观缓解率更佳67% vs 17%。所有脑转移患者中，布加替尼的PFS疗效显著优于克唑替尼（PFS: 未达到 vs 5.6m；1年PFS率：67% vs 21%）。
ROS1
（4）恩曲替尼成为ROS1一二线脑转移优先推荐，强效抗脑转
ROS1 成为继EGFR和ALK之后研发药物最多的靶点之一，目前一线治疗方案为：
首选药物：克唑替尼、恩曲替尼（均为2A级）；
其他选择：色瑞替尼。
二线治疗为劳拉替尼。
除此之外，治TPX005,以及AB-106的数据也非常亮眼。
2019年8月16日，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib（Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101）上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
在局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌NSCLC患者中，临床试验结果表明，在51名ROS1阳性NSCLC患者中，总缓解率达到78%，完全缓解率达到5.9%。在肿瘤缩小的40名患者中，55%患者的缓解持续时间超过12个月。值得一提的是，这些患者包括20名（占总入组患者的37.7％）未治疗和治疗的 伴有脑转移患者，反应率为55％ ！
BRAF V600E
（5） 达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼疗效显著优于单靶，双靶方案成为一线唯一优先推荐
NCCN指南推荐达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。
对比达拉菲尼、威罗非尼单药用于BRAFV600E突变肺癌患者的治疗，威罗菲尼单药治疗有效率ORR 42%，PFS是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率ORR是33%，DCR是56%。双药联合方案显示出显著的优势，因此最新版的指南将单药一线治疗方案移除，唯一优先推荐双药联合方案为
BRAFV600E阳性非小细胞肺癌的一线治疗方案。
HER2
（6）HER2突变肺癌新增抗体偶联药物Enhertu(DS-8201)
在非小细胞肺癌中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。
HER2（ERBB2）突变推荐和在研的药物较多，有T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼，DS-8201a。此前NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。2021最新版的指南中加入了新兴抗体偶联药物DS-8201，给患者带来了更多的选择。
图：Enhertu(DS-8201)
II期DESTINY-Lung01试验的中期分析结果，评估了DS-8201在转移性HRE2阳性非小细胞肺癌患者中的临床活性。
结果显示： DS-8201的疾病控制率高达 90.5% ！其中客观缓解率（ORR）为61.9%，完全缓解（CR）为2.4%，部分缓解（PR）为59.5%，疾病稳定（SD）为28.6%；中位无进展生存期（PFS）为14.0个月。
(7) MET14跳跃突变新增药物卡马替尼Capmatinib
近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib（卡马替尼，又名INC280）是目前研究数据相对较多的3个药物。卡马替尼作为一种口服的高选择性小分子MET抑制剂，于2020年5月6日被美国FDA批准上市。最重要的是，卡马替尼（Tabrecta、capmatinib、INC280）是FDA批准的针对局部晚期或转移性MET 14跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首款靶向药。对于初治和经治的患者都显示出良好的治疗效果。
PD-1
(8) PDL1高表达晚期NSCLC，T药成为一线优先推荐，O+Y双免推荐级别升至1级。
对于PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌患者，无论是鳞癌还是腺癌，NCCN指南都推荐一线治疗可以使用O+Y方案，或单药使用阿特珠单抗。
O+Y方案的推荐 是基于CheckMate227三期研究结果，结果显示，在PDL1≥1%患者中，O药+伊匹的中位OS（总生存期）明显优于化疗，为17.1 vs 14.9个月；
PDL1＜1%人群中，O药+伊匹的中位OS也优于化疗，延长了5个月（17.2 vs 12.2个月）。
亚组分析显示，无论PDL1表达及TMB高低，双免疫的OS都优于化疗。
因此，这款联合疗法将让NSCLC患者无论PDL1表达高低，都可以做到去化疗。调整后的双免疫方案毒性也低于化疗。
T药单药治疗方案的推荐 是基于3期临床研究IMpower110的结果，该研究显示，在PD-L1高表达患者中，与化疗相比，Tecentriq单药治疗使中位总生存期（OS）延长了7.1个月（20.2个月VS13.1个月；HR=0.595，95% CI：0.398-0.890；p=0.0106）。
（健康界）
